研究背景 

大量研究证实，神经精神疾病的发生发展不仅涉及中枢神经系统的功能障碍，还与免疫系统的异常激活密切相关。然而，神经元机制与免疫机制间的相互作用，以及中枢与外周间的交流路径，目前尚不完全清楚。尽管全基因组关联研究（GWAS）已发现大量与这些疾病相关的遗传风险位点，但将这些发现转化为对疾病机制的理解，仍面临许多关键问题，例如：这些风险基因究竟在哪种细胞类型中发挥作用以介导疾病风险，脑与外周对于疾病的遗传调控有何异同，不同疾病之间是否存在共享的细胞或通路机制。

2026年4月22日，北京大学第六医院杨莉研究员、常素华研究员团队在《Molecular Psychiatry》期刊在线发表了题为“Cell-type-specific genetic architecture reveals neuronal and immune contributions to neuropsychiatric disorders”的研究论文。该研究首次同时整合脑组织与血液组织的单细胞表达数量性状位点（sc-eQTL）数据，覆盖孤独症等六种常见神经精神疾病，在单细胞分辨率上系统揭示了神经精神疾病的细胞类型特异性遗传结构，为理解中枢-外周交互机制提供了全新的遗传学证据。

研究摘要

本研究以孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍、重性抑郁障碍、双相情感障碍、精神分裂症、帕金森病为研究重点，整合多个脑区、脑类器官及外周血单核细胞来源的sc-eQTL数据，涵盖多种神经细胞和免疫细胞类型。在此基础上，采用基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）方法，鉴定了各类疾病的细胞类型特异性风险基因，并对其生物学功能及细胞类型分布特征进行了系统解析。

研究共识别出345个细胞类型特异性风险基因。部分基因此前在GWAS或基于大体组织的关联研究中已被报道，但未明确其作用的细胞类型，本研究将其关联到特定细胞类型：例如，CLIC5基因与ASD相关，其风险效应被定位于L6 IT神经元；LSM6基因与ADHD相关，其风险效应主要涉及多种兴奋性神经元、抑制性神经元及多巴胺能神经元；MAPT基因与SCZ和PD相关，其风险效应集中于星形胶质细胞。

此外，研究还发现了一批首次报告的新风险基因。其中，NTN4基因与ASD相关，定位于L5/6 NP神经元，参与轴突导向，为理解ASD早期神经环路构建异常提供了新的分子线索。在时空表达层面，ASD相关基因（如NTN4、ANK1）在产前脑发育关键期呈现表达峰值，这一模式与ASD的神经发育起源假说相吻合。研究还发现SPTSBB基因与PD相关，定位于兴奋性神经元，参与鞘脂生物合成；APTX基因与SCZ相关，定位于小胶质细胞，参与DNA单链断裂修复。

研究揭示了脑与血液组织的差异化遗传调控模式。在脑组织中，神经元与胶质细胞呈现不同的功能富集特征，神经元特异性风险基因主要富集于突触功能相关通路，而胶质细胞特异性风险基因则富集于微管稳定、组蛋白依赖性DNA结合等通路。此外，在组织层面，发现脑组织中鉴定得到的风险基因同时整合了细胞功能信号与免疫信号两个核心功能模块，而血液组织则主要捕捉到免疫信号。

跨疾病比较分析揭示了重要的共享与特异机制。其中，免疫炎症是多种疾病共有的分子基础。以双相情感障碍（BP）、重性抑郁障碍（MDD）为例，两者存在多个共享风险基因，均富集于免疫相关通路，但同一基因在不同疾病中可能涉及不同细胞类型。在共享机制之外，BP特异性基因富集于膜脂代谢紊乱与能量失衡相关通路，而MDD特异性基因则富集于MAPK应激信号与神经可塑性受损相关通路。

研究引入Tau指数定量评估基因表达与疾病风险关联的细胞类型特异性，以SMR效应值作为输入，Tau值越接近1，说明风险基因的遗传效应越集中在少数细胞类型中。结果显示，脑组织中63.8% 的风险基因局限于单一脑细胞类型，Tau值达0.36-0.38；而在血液组织中，37.1% 的风险基因在单一免疫细胞类型中检出，Tau值为0.28-0.30。上述差异在所有疾病中均达到显著水平，证实脑组织中的致病效应具有高度特异性，而血液中的致病效应则分布于更广泛的细胞类型中。

研究意义与展望

综上，本研究通过整合大规模GWAS与sc-eQTL数据，实现了对已知疾病风险基因的精准细胞类型定位，发现了多个在传统大体组织分析中被掩盖的新风险基因，并揭示了神经元功能异常与免疫炎症失调的共同致病作用。上述发现为理解神经精神疾病的细胞类型特异性机制及后续功能验证提供了关键信息与明确靶点，同时也为外周血生物标志物及免疫调节治疗策略开发提供了遗传学依据。

北京大学第六医院王欣悦博士研究生为该论文第一作者，北京大学第六医院杨莉研究员、常素华研究员为共同通讯作者。

通讯作者介绍

综上，本研究通过整合大规模GWAS与sc-eQTL数据，实现了对已知疾病风险基因的精准细胞类型定位，发现了多个在传统大体组织分析中被掩盖的新风险基因，并揭示了神经元功能异常与免疫炎症失调的共同致病作用。上述发现为理解神经精神疾病的细胞类型特异性机制及后续功能验证提供了关键信息与明确靶点，同时也为外周血生物标志物及免疫调节治疗策略开发提供了遗传学依据。

北京大学第六医院王欣悦博士研究生为该论文第一作者，北京大学第六医院杨莉研究员、常素华研究员为共同通讯作者。

通讯作者介绍

● 杨莉，研究员，博士生导师。北京大学第六医院儿童心理卫生中心副主任，儿童少年精神心理疾病大数据创新应用北京市重点实验室副主任。长期从事神经发育障碍的临床与基础研究，围绕其病因机制不明、缺少稳定有效治疗方法的问题，采用基因组学、认知神经科学、精神药理学和行为治疗方法开展了系统深入的研究。累计发表学术论文 120 余篇，在Molecular Psychiatry、Nature Genetics、Nature Mental Health、Journal of American Academy of Child & Adolescent Psychiatry、Gut Microbes等国际权威期刊发表高水平论文10余篇。2019至今连续两届担任世界ADHD联盟副主席，并作为核心专家参与制定WFADHD国际共识和《中国儿童孤独症诊疗康复指南》编写。

● 常素华，研究员，博士生导师。在神经发育障碍的遗传基因发现、整合多组学的功能机制探索以及生物标记物预测模型方面取得系列成果。主持国家自然科学基金项目4项，参与科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目等多项课题。在Molecular Psychiatry、Biological Psychiatry、Nature Mental Health等期刊发表了80多篇学术论文。担任Cellular and Molecular Life Sciences、Biomedical Informatics副主编。